学术先声丨胃癌化疗耐药潜在的血浆标志物CGA蛋白及其调控机制的探索性研究
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作者：先声诊断
本期《学术先声》栏目分享由空军军医大学西京医院赵晓迪教授、聂勇战教授、樊代明院士课题组研究团队与先声诊断科研团队于2022年3月合作发表在The Journal of Clinical Investigation（IF =14.808）上的一篇研究[1]。该研究通过外分泌蛋白质组学分析发现胃癌化疗耐药肿瘤细胞所分泌的CGA蛋白是产生和维持化疗耐药的重要因素。N-糖基化的CGA通过与EGFR结合后激活EGFR信号通路，为化疗期间的肿瘤细胞提供生存优势，进一步调控机制研究揭示了一个CGA/EGFR/GATA2正反馈调控回路。研究表明CGA可以作为潜在的胃癌化疗耐药血浆生物标志物和潜在的治疗靶点，对于提高胃癌患者预后生存率至关重要。
研究背景
胃癌（gastric cancer, GC）是全球第五大最常见的恶性肿瘤，即使60%的GC患者对化疗敏感，但最终会产生耐药反应，继而复发导致患者5年生存率不足10% 。因此了解肿瘤细胞的化疗耐药机制，对于提高患者预后生存率至关重要。最新的研究表明，肿瘤细胞所分泌的蛋白是化疗耐药性产生来源之一。糖蛋白在肿瘤和正常组织中的分泌十分丰富，其中一个重要子集是糖蛋白激素家族，其异二聚体蛋白结构通常是由一个α-亚基（glycoprotein hormone α polypeptide，CGA）和 4 个特定功能的β -亚基中的1个组成，其中未结合的CGA功能尚不清楚。除此之外，研究表明EGFR经常在GC患者的肿瘤组织中过度表达，并且会促进肿瘤细胞的化疗耐药，也与患者的不良预后显著相关。这为将anti-EGFR疗法与化疗相结合来治疗具有化疗耐药的GC 患者提供了潜在方案。II期临床试验显示出联合anti-EGFR治疗和化疗在GC患者中的临床益处，但anti-EGFR治疗的III期临床试验却未能获益。当前迫切需要一个生物标志物来识别EGFR所介导的化疗耐药患者。
CGA/EGFR/GATA2正反馈调控回路示意图
研究结果
1. CGA在化疗耐药胃癌细胞组织中显著上调
首先，通过液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)和RNA-seq筛选共有基因，发现糖蛋白激素α -subunit（CGA）在胃癌耐药细胞SGC7901ADR和SGC7901VCR中显著上调（图1）。通过对37例配对的化疗前后GC患者组织样本进行免疫组化染色发现，与治疗前相比，化疗无反应组GC患者的肿瘤组织CGA染色效果明显增加。Kaplan Meier plotter公共数据库分析，发现CGA高表达患者的预后生存时间显著较短。这些结果都表明CGA在病理和临床上与GC耐药性和患者预后显著相关。
图1. CGA在GC耐药细胞和组织中均上调表达
2. CGA可结合EGFR并激活胃癌肿瘤细胞中的EGFR信号产生耐药
接着，通过构建基因敲除模型，证实CGA促进GC细胞产生化疗耐药性。并且发现N-糖基化是CGA介导的化疗耐药性所必要的过程。此外，作者进行磷酸化受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抗体阵列分析，结果发现CGA可以激活EGFR下游通路，并且通过免疫共沉淀实验和ClusPro server的分子对接模拟，进一步证实了CGA与EGFR之间的相互作用关系（图2）。联合使用anti-EGFR药物和化疗药物后，可观察到细胞毒性作用明显增强。从而提出，anti-EGFR药物可使CGA介导的化疗耐药细胞重新对化疗敏感，是治疗CGA高表达的GC化疗耐药患者的有效治疗策略。
图2. CGA与EGFR结合激活EGFR下游信号
3. GATA2/CGA/EGFR信号之间正反馈调控回路
进一步探索CGA的转录调控机制，发现GATA2与CGA表达呈最强的正相关性，并通过双荧光素酶、ChIP和EMSA等方法证明GATA2转录调控CGA（图3）。此外，发现敲除CGA引起GATA2减低；回补CGA蛋白促进GATA2升高，并可被西妥昔单抗所抑制，这说明了CGA-EGFR-GATA2之间存在正反馈通路，即GATA2促进CGA的转录，而CGA增强EGFR通路激活，从而又进一步促进了GATA2所介导的CGA转录的表达和磷酸化，形成一个正反馈回路。
图3. CGA-EGFR-GATA2之间存在正反馈调控
4. CGA作为潜在的耐药生物标志物
最后，在37例化疗耐药GC患者的肿瘤组织上进行GATA2和EGFR染色，结果显示CGA与EGFR和GATA2之间存在正相关性（图4）。结合GEO公共数据分析结果，进一步证实了GC患者存在CGA/EGFR/GATA2正反馈调控活性。此外，分析CGA在健康供者和胃癌化疗患者血清中的表达情况，结果发现，CGA在患者化疗后血浆中显著升高，且与疾病进展相关。这表明，血浆CGA水平可能是反映GC患者化疗耐药性和预后生存的有效潜在生物标志物。
图4. GC患者化疗后，CGA和GATA2表达水平升高
讨论
综上所述，这项研究对化疗耐药GC患者来说是一个非常重要的进展。该研究发现了CGA是GC化疗耐药的重要因素，通过被GATA2转录激活，揭示了CGA/EGFR/GATA2 正反馈回路。并且血浆CGA水平作为潜在的预测标志物，为化疗耐药GC患者匹配最佳用药提供了一个准确指导，可以有效地指导CGA依赖性化疗耐药GC患者的临床治疗选择。展望未来，对CGA不同形式及其生物学功能的表征将有更有助于理解CGA在癌症中的不同作用。END
参考文献： [1] Cao T, Lu Y, Wang Q, Qin H, Li H, Guo H, Ge M, Glass SE, Singh B, ZhangW, Dong J, Du F, Qian A, Tian Y, Wang X, Li C, Wu K, Fan D, Nie Y, Coffey RJ,Zhao X. A CGA/EGFR/GATA2 positive feedback circuit confers chemoresistance ingastric cancer. J Clin Invest. 2022 Mar 15;132(6):e154074. doi:10.1172/JCI154074. PMID: 35289315. 撰写丨阿晖 编辑、排版丨SX
审校丨Lesley
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