最新临床案例汇总！干细胞改善糖尿病临床指标的持续性效果探究

关于《医学科研诚信和相关行为规范》修订的解读 一、《规范》修订工作的背景 2014年9月，原国家卫生计生委与国家中医药管理局联合发布了《医学科研诚信和相关行为规范》（以下简称《规电气考研最好考的211,真蚁地狱,150005,

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作者：乐土Bio站

干细胞改善糖尿病的效果可以持续过久？

糖尿病是全球导致死亡和残疾的主要原因之一。目前有4.63亿成人患有糖尿病。如不采取充分的应对措施，到2030年，全球糖尿病患者将达到5.78亿人，到2045年将跃升至惊人的7亿。

这些数据揭露了残酷的现实，不过也有值得期待的好消息：只要及时治疗和护理得当，糖尿病能够得到有效控制，并发症也可以预防。干细胞由于其免疫调节特性和修复损伤胰腺恢复的再生能力，已成为一种潜在的临床候选方法。

基于大量使用动物模型的临床前研究，我们进行了一些人体临床试验来评估干细胞改善糖尿病的安全性和有效性。那么，干细胞改善高血糖的效果能持续多久？下面我们一起来探究。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，因胰腺不能产生足够的胰岛素或胰岛素抵抗导致高血糖。临床上主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，以下按糖尿病分型治疗情况进行阐述。

1型糖尿病

1型糖尿病是一种针对胰岛素分泌细胞的自身免疫反应。这类患者往往在诊断时已有70%～90%的胰岛β细胞被破坏，需要终生给予外源性胰岛素替代治疗，需要严格血糖控制；并且外源性胰岛素的注射不能有效避免因糖尿病引起的如视网膜病变、心血管病变、肾脏病变等并发症的发生。

初步认为，干细胞主要是通过调节自身免疫来减少细胞损伤，并利用自我分化能力促进胰岛β细胞的再生来缓解1型糖尿病的病情。用于干细胞治疗种类主要有骨髓间充质干细胞、胎盘间充质干细胞和脐带间充质干细胞等，研究人员已开展了多项干细胞研究来证明其疗效。

5例1型糖尿病酮症酸中毒患者接受健康异体骨髓间充质干细胞和对症处理，其中间充质干细胞静脉输入，细胞数量按体重1x106个/kg。干细胞的疗效持续的情况为：1例患者在3个月内无需依赖胰岛素，2例患者在2年内胰岛素用量减少；MSCs治疗有效的患者3年内的糖化血红蛋白均能维持较低的水平。

另外一项开放标签非随机1期临床试验中，显示了间充质干细胞移植的效果持续时间为3个月。4例患者纳入研究，标准为：年龄在12-18岁之间，根据美国糖尿病协会标准，从诊断为1型糖尿病后小于6个月。研究人员对其实施的临床方案是给予单剂量1×106胎盘间充质干细胞/kg静脉移植。糖尿病临床和实验室参数以及可能的干细胞移植副作用在在第一个月每周评估一次，6个月每月评估一次，然后每3个月评估一次，直到1年。

结果发现：

细胞移植期间未发现不良事件。根据糖尿病参数的初步结果，第2、3例患者在移植后1个月发生低血糖发作，作为部分缓解的主要临床表现，且胰岛素剂量调整糖化血红蛋白指标下降，C肽水平增加。另外，4例患者的自身免疫抗体指标均下降到第3个月，然后再次增加。

自身免疫抗体下降包括抗锌转运体8抗体均减少，其中3人的抗谷氨酸脱羧酶抗体均减少。锌转运体8抗体是1型糖尿病中最特异性的抗体，这种自身抗体的存在是免疫系统直接攻击到β细胞中的胰岛素颗粒信号。这种重要的抗体一直下降到第3个月，说明干细胞可以调节免疫系统，缓解对残余β细胞的自身免疫。但移植后3个月，我们观察到一些糖尿病控制参数又有所上升，这可能提示需要定期进行干细胞移植。对于该疾病的治疗，细胞疗法被认为是替代受损的β细胞的重要治疗方法。然而，不幸的是，自身抗体的发展随着时间的推移而降低了它们的有效性，并有可能导致糖尿病复发。

例如，以下这则无效的临床案例：

9例临床研究评估自体骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的疗效，年龄18-40岁，初诊首治患者，给与自体骨髓间充质干细胞（2.1-3.6）x106个/kg静脉输入治疗。结果不尽如意，在10周和1年后的时间点，治疗组和对照组患者的糖化血红蛋白和C-肽没有差异。

综上，由于目前干细胞治疗1型糖尿病的样本案例较少，各研究对照组病情不一致，治疗方案不一致，导致结果可能出现偏差，临床疗效暂且缺乏有力的说服力。因此，研究人员需要深入地探索其作用机理，增加临床研究样本，以确保干细胞移植可以取得较为明确的疗效；同时，他们正在利用诱导多能干细胞分化为胰岛β细胞的能力，开辟一条胰岛β细胞治疗的新方法。

2型糖尿病

2型糖尿病占所有病例的85%-95%，患者经常出现胰岛素调节细胞类型的胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌受损。随着疾病的进展，较多病人虽联合多种口服降糖药甚至胰岛素干预，仍不能长期良好控制血糖和防治各种慢性并发症的目的，还存在低血糖和体重增加等风险。

现有２型糖尿病的临床治疗措施存在局限性。相比1型糖尿病，科学家更看好2型糖尿病的干细胞治疗，使得干细胞移植成为治疗2型糖尿病的研究热点。

在糖尿病大鼠模型中，输注入体的干细胞能优先归巢到受损胰腺组织，但是数量极少，远不足以解释细胞治疗后血糖的显著改善。研究表明，干细胞通过潜在的免疫调节与抗炎，促进巨噬细胞极化，改善胰岛素抵抗、促进胰岛β细胞再生以及保护胰岛β细胞功能等多重机制，发挥降血糖作用。

Guan等对６例２型糖尿病病人进行了脐带间充质干细胞移植，并开展了至少24个月的随访。移植后6例病人的空腹Ｃ肽水平、Ｃ肽水平峰值和Ｃ肽释放曲线面积在一个月内显著升高，并且在随访期间一直保持较高水平。其中3例病人在25～43个月时停用胰岛素，而另外的3例病人虽然继续注射胰岛素治疗，但胰岛素的需求量显著减少。6例病人的空腹血糖和餐后2ｈ血糖水平均变得相对稳定。在整个治疗过程中均未发生任何即发或迟发性不良反应，表明干细胞移植可能成为治疗２型糖尿病安全有效的方法。

但也有据报道，干细胞治疗的持续时间相对较短，可短期降低胰岛素需求和糖化血红蛋白水平，2016年进行的一项系统综述报告称干细胞治疗改善了c肽水平。另外两项临床试验表明，在干细胞移植9个月和2年后观察到干细胞有效性的丧失。这也同样提示干细胞改善糖尿病可能需要多次移植和观察效果。

在越南开展的一项开放标签随机的临床试验，30例患者接受了骨髓间充质干细胞移植，并在第一次移植后1、3、6和12个月参加评估。数据表明，患者对间充质干细胞给药耐受性良好，短期内患者的糖化血红蛋白和空腹血糖水平降低。

在移植后的前3个月，两组患者的糖化血红蛋白水平均略有下降，但6个月后恢复正常。两组空腹血糖浓度在前3个月后均降低，12个月后维持在基线水平。另外，研究者还发现，在体重指数BMI小于23的患者，血糖下降指标更明显，提示肥胖可能会影响干细胞移植的效果。

而用药评估指标显示，患者的用药情况均有不同程度的改善：

①4例仅使用胰岛素的患者中，有2例在12个月随访中报告胰岛素剂量的减少，平均减少为6IU/天。

②10例使用多种药物的患者，5例患者在干预后12个月减少了口服药物的使用，平均减少了868mg。

③11例使用胰岛素与药物联合使用的患者，5例减少了口服药物的使用，另外2例在给药后12个月减少了胰岛素剂量。

另一报道，22例糖尿病受试者接受1次静脉内注射和1次胰腺内腔内注射（导管插入）移植，随后进行1、3、6和12个月进行耐受性测试。患者的纳入标准为：空腹血糖≥7.0mmol/L，糖化血红蛋白水平≥7％，平均年龄为52.9±10.5岁，平均病程为8.7±4.3岁。

研究结果：糖化血红蛋白水平在移植后逐渐下降，治疗后3个月最大下降，并且在6个月和12个月的随访中稳定，表明干细胞治疗对糖化血红蛋白水平的控制具有长效作用。

空腹血糖水平在干预后的不同时间呈下降趋势，治疗后6个月最大下降，并且在12个月的随访中稳定在7.18±1.8mmol/L。餐后2小时的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示，干细胞移植后1个月最大幅度降低，然后在随访期间的不同时间点缓慢反弹。

空腹C肽水平在第1个月先下降，然后逐渐上升直至在第6个月达到峰值，在第12个月又略有下降。研究人员还在植入后的不同时间检测了OGTT餐后2小时的C肽水平，但在任何后续阶段中，与基线相比均无显着差异。

与上面案例相似，糖尿病患者的用药情况有所改善。

①17例患者的胰岛素需求量逐渐减少，其中5例其需求量减少了≥50％。

②5例为降糖药物受试者，1例在干细胞移植3个月后完全无需用药，通过饮食和运动干预血糖控制良好，其余4例药物量减少50%。

此外，也有治疗无效的临床报道

①一个多中心随机安慰剂对照临床试验，2型糖尿病患者，口服降糖药不能稳定血糖，而且使用胰岛素不超过7天；患者单次静脉注射异体骨髓MSCs，根据MSCs的细胞数不同分为3组，每组均为15例患者，0.3x10*6/kg组、1.0x10*6/kg组、2.0x10*6/kg组；12周内，2.0x10*6/kg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）下降明显，但是其他观察指标没有明显的改变。这是一个高质量的临床研究，但是从结果来看，即使给与高剂量MSCs（2.0x10*6/kg）治疗，单次注射不能让2型糖尿病患者明显收益。

②18例不伴随并发症的2型糖尿病患者（23-65岁），每2周一次，连续3次，给与（1-3）x10*6/kg的脐带MSCs外周静脉注射；经过MSCs治疗后，18例患者被分为有效组（8例）和无效组（10例）；在有效组中，空腹血糖和餐后血糖有明显改善，但胰岛素使用量略为下降，从0.96到0.78IU/day/kg（P=0.085），糖化血红蛋白（HbA1c）和C-肽没有明显变化，Treg细胞含量显著升高，但其他淋巴细胞亚群没有明显变化。

当然，也有专家提出，干细胞移植治疗糖尿病的有效标准以及持续疗效应从改善胰岛功能、胰岛素抵抗、预防并发症和改善预后等多个层次方面去理解，而不是单纯地从血糖和糖化血红蛋白等指标去评判。

实际上，干细胞移植也降低了糖尿病病人出现眼、心脏、肾脏和神经系统等其他并发症的风险。干细胞已被证明在糖尿病并发症的临床前模型中发挥有益作用，促进了糖尿病伤口愈合和肾病等的初步临床研究。

干细胞治疗糖尿病足：高效安全

一项研究使用自体骨髓源间充质干细胞（BM-MSCs）治疗糖尿病足溃疡，肌内注射骨髓间充质干细胞6周后，2型糖尿病患者的糖尿病足溃疡愈合率明显增加，注射24周后，患者无痛行走时间、下肢血供、踝肱指数、经皮氧分压、磁共振血流成像分析均明显改善。

研究人员将胎盘来源的间充质水凝胶（1 x106cells/cm2）局部施用于1名2型糖尿病足溃疡伤口。试验结束的72h后显示炎症性分泌物和伤口大小明显减少，3周后伤口创面基本愈合，随访6月无复发。

这一次干细胞局部使用便可促使糖尿病足溃疡愈合，效果明显，暂无追踪复发的报道。

干细胞治疗糖尿病肾病：

研究人员进行了一项多中心、随机双盲、剂量递增的研究。将30例成年糖尿病肾病患者以1：2比例分为安慰组、干细胞疗法组，输注后12周测量GFR。与安慰剂相比，单次静脉注射干细胞在第12周时显示出稳定或改善肾小球滤过率（GFR）的趋势，研究持续时间为60周。

我国学者将脐带间充质干细胞移植到15例糖尿病肾病患者体内，与15例常规血压、血糖治疗的患者进行对照；结果发现，移植组患者的舒张压、尿素氮、血清肌酐、24 h尿白蛋白定量改善情况更显著。这表明脐带间充质干细胞在改善血压、提高肾功能方面的临床疗效优于常规组的治疗。

总结：目前关于干细胞治疗糖尿病的临床试验多为小样本、开放性研究，缺乏大规模的数据研究。从现有的一些数据分析，疗效与干细胞的种类、数量、移植方式等相关，缺乏标准的治疗模式；同时，干细胞治疗糖尿病存在个体差异性，糖尿病患者的病程、病龄和生活习惯等均影响了其效果。因此，研究人员建议糖尿病患者在进行干细胞移植前后也需要进行精准专业的健康护理，从生活饮食、作息和运动方面协同控制好血糖，控制糖尿病进程，积极预防或减少并发症发生。

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电气考研最好考的211,真蚁地狱,150005, 英国曾在去年12月30日决定，将两次新冠疫苗注射时间间隔由临床试验中的3到4周延长至12周；此前，美国政府预留了一批疫苗，用于第二剂疫苗的接种，但在严峻的形势下，当局决定扩大接种人群范围，并不再保

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