Cell Death Differ︱陕西师范大学齐以涛团队发现SUMO化修饰调控成年小鼠神经发生的分子机制

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作者：生物谷

SUMO化修饰（SUMOylation）与泛素化修饰类似，是真核生物中一类重要的蛋白质翻译后修饰，调节转录因子激活、表观遗传调控、DNA损伤修复等生物学进程。SENP2（Sentrin/SUMO-specific proteases, SENPs）作为一类重要的去SUMO化修饰酶，对维持真核生物细胞内SUMO修饰稳态至关重要，进而与胚胎发育，心脏建成等重要生命活动的调控密切相关，但SENP2在神经发生中的调节机制仍然未知。

2021年8月31日，陕西师范大学生命科学学院的齐以涛，吴宏梅以及美国阿肯色大学的Edward Yeh共同通讯在Cell Death and Differentiation （IF=15.83）在线发表了题为“SENP2-PLCβ4 signaling regulates neurogenesis through the maintenance of calcium homeostasis”的研究论文。该研究发现SENP2不仅对小鼠胚胎发育和神经元的电生理功能具有重要的调控作用，还能维持小鼠海马神经元的数量稳态，并通过SENP2-PLCβ4信号轴调控成年小鼠神经元钙稳态，进而调节海马齿状回颗粒区的神经发生过程。

总之，该研究揭示了SENP2蛋白在调节PLCβ4蛋白去SUMO化修饰中的关键作用，确定了SENP2-PLCβ4轴在通过钙动态平衡调节神经发生中的重要功能，对维持神经干细胞自我更新动态平衡具有重要意义。

神经发生（neurogenesis）是指神经系统特定区域产生新生功能神经元的过程，成年神经发生在大脑损伤修复、嗅觉维持和行为表现中起着关键作用，同时也是海马区学习及记忆功能维持的重要因素之一。钙稳态（calcium homeostasis）是维持神经系统正常生理功能的重要基础，神经元钙稳态的失衡会导致多种细胞生理过程的紊乱，引起神经元分化紊乱、神经发育缺陷、以及神经退行性病变等多种疾病发生。磷脂酶C亚型β4（PLCβ4）作为中枢神经系统中一类重要的磷脂酶，精密调控神经元的肌醇代谢过程，进而影响内质网上关键钙通道，调控胞浆钙稳态，并影响下游信号的传递，但关于PLCβ4对神经发生的调控研究目前尚无报道。

SENP2作为一类重要的SUMO特异性蛋白酶，对维持真核生物细胞内SUMO修饰稳态至关重要，与人类多种疾病的发生发展密切相关。前期研究发现SENP2可以影响和调控中枢神经系统功能，引起小鼠癫痫猝死。深入探究SENP2调控SUMO修饰在神经元功能维持及神经发生过程中所扮演的重要作用和分子机制，将为SUMO化修饰调控神经发生提供新的生物学依据，为临床治疗神经发生紊乱提供新的作用靶点和理论基础。

该研究首先对SENP2缺陷引起的癫痫小鼠的海马齿状回颗粒区进行神经生物学相关分析，发现SENP2缺陷小鼠的海马齿状回颗粒区的神经元数量在癫痫猝死发生以前（4-6周龄）发生显著丢失，并伴随明显的胶质活化现象。随后，该研究对SENP2缺陷小鼠的海马神经元类型的深入分析联合体内神经干细胞的增殖检测，明确了SENP2缺陷会导致神经元钙稳态失衡并影响神经干细胞自我更新，进一步引起成年小鼠的神经发生阻滞。

该研究还对表型背后的分子机制进行了深入探索。首先，该研究发现SENP2可以调控钙稳态维持的关键蛋白PLCβ4的SUMO化修饰，并从翻译后修饰层面影响其蛋白表达；其次，研究小组利用蛋白降解实验明确了SENP2通过调控PLCβ4的SUMO化修饰进而影响其蛋白的泛素化降解；同时，通过亚细胞定位分析及细胞的核质蛋白组分分离实验，确定SUMO化修饰还可以调控PLCβ4蛋白的亚细胞定位；最后，利用免疫共沉淀联合质谱数据分析SUMO化修饰调控PLCβ4蛋白核质穿梭的调控机制，从分子层面证实SENP2对PLCβ4的关键调控效应。

综上所述，该研究从氧化应激角度，揭示了PLCβ4的SUMO化修饰对钙动态平衡调节及神经发生的调控作用。在SENP2缺陷型小鼠的海马区PLCβ4被过度SUMO化修饰，打破了自身的亚细胞定位，促使其发生核转运并激活后续的泛素化降解通路。而PLCβ4蛋白稳态失衡将进一步诱导细胞内钙稳态的损害，并最终导致成年小鼠的神经发生阻滞。该研究从蛋白翻译后修饰层面为GPCR信号通路的调控模式提供了新的探索视角。表明平衡SENP2-PLCβ4信号轴将成为一种成体神经发生缺陷引起的神经系统疾病的新型干预措施（图1）。

图1. SENP2-PLCβ4信号轴调控成年小鼠神经发生的模式图

陕西师范大学生命科学学院的博士研究生陈徐为第一作者，齐以涛教授、吴宏梅副教授和美国阿肯色大学的Edward Yeh教授为共同通讯作者。该研究还得到了上海交通大学医学院程金科教授的大力帮助。同时，陕西师范大学生命科学学院的李星教授和田英芳教授也提供了大力支持。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00857-1

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