综述 | Gut Microbes：从肠道微生物群的作用剖析酒精在自身免疫疾病中是敌是友？

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作者：微生态

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导读

众所周知，酒精会促进全身炎症并加重多种慢性健康状况。因此，酒精也被认为可能是自身免疫性疾病的一个危险因素。然而，来自人类和动物研究的新数据表明，酒精实际上可能对自身免疫性疾病具有保护作用。这些研究指出了酒精在自身免疫性疾病中复杂的剂量依赖关系，以及酒精消费时间和类型、文化背景和性别的潜在调节。在这篇综述中，我们将探讨酒精在人类和动物自身免疫性疾病(包括自身免疫性糖尿病、甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎和多发性硬化)中的促炎和抗炎作用。我们还将讨论由肠道微生物群介导的酒精抗炎作用的潜在机制。

论文ID

原名：Alcohol as friend or foe in autoimmune diseases: arole for gut microbiome?

译名：从肠道微生物群的作用剖析酒精在自身免疫疾病中是敌是友？

期刊：Gut Microbes

IF：10.245

发表时间：2021.7.5

通讯作者：Esther Melamed

通讯作者单位：美国德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院

综述目录

1 人体和动物研究中的酒精代谢和剂量研究2 轻、中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用2.1 自身免疫性糖尿病2.2 自身免疫性甲状腺疾病2.3 系统性红斑狼疮2.4 类风湿性关节炎2.5 多发性硬化3 酒精对免疫系统的促炎和抗炎作用3.1 酒精对类风湿性关节炎免疫系统的促炎和抗炎剂量依赖性4 酒精对肠道的促炎和抗炎作用4.1 高剂量酒精对胃肠道、肠道微生物、肠道代谢物和营养物质的促炎作用4.2 低至中度酒精对肠道微生物群、肠道代谢物和脂肪酸的抗炎作用4.3 低至中度酒精对多发性硬化模型中肠道微生物群的保护作用5 结论与未来发展方向

主要内容

1 人体和动物研究中的酒精代谢和剂量研究饮酒后不久，酒精从胃和小肠吸收到血液，随后扩散到身体的不同器官。酒精主要在胃肠道(GI)内代谢为乙醛和醋酸盐，但也在其他器官(如大脑)中代谢。酒精和乙醛都可以通过以下方式诱发全身炎症：1)激活免疫细胞上Toll样受体(TLRs)和NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎性体复合物；2)胃肠道中的细菌过度生长和细菌分解产物脂多糖(LPS)的产生以及3)氧自由基和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的产生直接影响到肠道紧密连接的通透性，导致LPS渗漏到血液中。LPS是一种强TLR激动剂，可导致巨噬细胞和其他先天免疫细胞的激活和成熟。因此，肠道通透性增加、LPS易位和酒精介导的免疫激活相结合，可诱发炎症(图1)。在解释人类和动物酒精研究时，考虑酒精的给药剂量是很重要的。人类饮酒的模式通常分为轻度、中度和重度。对人类来说，标准的酒精饮料定义是大约14 g酒精。根据疾病防控中心的说法，轻度饮酒被认为是每周3杯或更少的含酒精饮料。中度饮酒被定义为女性每天喝1杯酒精饮料，男性每天喝2杯，尽管这一定义在不同研究中存在差异。重度饮酒被定义为女性每天喝4杯或以上，男性每天喝5杯或以上。由于参与者的主观记忆和准确的报告，人类消费可能难以精确量化。在动物研究中，考虑到给药剂量、给药途径(如口服、灌胃、静脉)、消费模式(如自愿与非自愿)以及动物种群间体重和代谢的差异，对不同生理效应的解释也很重要。例如，啮齿动物代谢酒精的速度大约是人类的5倍，这导致了相对较低的自愿消费，因为啮齿动物很快就会经历乙醛积累的有害影响。在动物研究中，酒精消耗量通常以每公斤体重纯乙醇的量(g/kg)来衡量，尽管有些研究的报告值为血液酒精浓度(BEC)或酒精体积(ABV)。在小鼠酒精研究中，轻度、中度和重度酒精摄入量一般分别在0-1.5 g/kg、2.5 g/kg和3-6 g/kg之间。

图1. 酒精在体内具有多重效用。高剂量酒精会破坏肠道屏障并导致生态失调、细菌壁产物脂多糖(LPS)增加，而后者可刺激免疫细胞上Toll样受体(TLR)并导致单核细胞、T细胞、细胞因子和免疫球蛋白(IgG)水平增加以及B细胞减少。反过来，循环炎症细胞因子、IgG和免疫细胞会导致终末器官损伤。在轻中度剂量下，酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进程。虽然确切的机制尚不清楚，但轻中度酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila和其他保护性肠道微生物从而对炎症产生积极影响，并有助于增加醋酸盐、多不饱和脂肪酸(PUFAs)、高密度脂蛋白(HDL)和一氧化氮(NO)。2 轻-中度剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用由于酒精的促炎特性，饮酒可能会导致自身免疫疾病的风险增加或恶化。事实上，在某些炎症性疾病中，如肠易激综合征(IBS)和常年性过敏症，高剂量饮酒与疾病发作之间存在直接关联。然而，令人印象深刻的是，在关于自身免疫性疾病的多项研究中，轻度和中度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和发展(表1)。在下一节中，我们将描述已知的酒精剂量依赖性对自身免疫性疾病的影响。表1. 酒精对自身免疫性疾病的治疗效果。

2.1 自身免疫性糖尿病

中度酒精对成人非自身免疫性2型糖尿病和自身免疫性1型糖尿病(LADA)均有有益作用(表1)。在一项LADA研究中，与每日摄入0.01-2 g的患者相比,每日摄入2-7 g的患者风险降低了60%。该研究还指出，与饮酒者相比，不饮酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)水平更高，C肽水平更低，在男性中效果更明显。在另一项LADA研究中，每天摄入超过25 g酒精的男性和女性的风险降低了46%。这种效应在低GAD-Ab水平的患者中表现得最为明显，而且与啤酒或白酒消费者相比，这种效应仅限于喝葡萄酒的患者。作者推测，低GAD-Ab水平的患者可能与2型糖尿病患者最为相似，可能是葡萄酒中的多酚和羟基茋类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。2.2 自身免疫性甲状腺疾病与糖尿病类似，已证明中度饮酒对自身免疫性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进都有保护作用(表1)。例如，与对照组相比，无论性别或饮酒类型，适量饮酒与甲状腺功能减退和Grave’s病的风险降低存在剂量依赖关系。几项研究还发现，每周适量饮酒10个单位或每天至少35 g与患自身免疫性甲状腺疾病的低概率和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发展相关。2.3 系统性红斑狼疮在多种病例对照研究、病例-队列研究和交叉研究中发现，中度酒精与系统性红斑狼疮(SLE)风险之间存在显著的剂量依赖关系(表1)。在一项meta分析中，中度饮酒的保护作用与SLE病程有关，与治疗时间少于5年的患者相比，治疗时间少于10年的患者具有显著性。另一项研究得出结论，中度饮酒可能降低ANA阳性患者发展为SLE的机会。较小的SLE病例对照研究中，往往更倾向于回忆偏差和反向因果偏差，要么没有发现饮酒和SLE风险的联系，要么检测到略高的风险。2.4 类风湿性关节炎类似于甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮，多发性流行病学研究和多项机制研究支持轻度至中度酒精在类风湿性关节炎(RA)中的保护作用，呈J型或U型剂量依赖性(表1)。一项meta分析研究中发现男性和女性的RA患病风险在10年内都有所降低，女性的风险降低幅度最大。在其他研究中，相较于男性，中度饮酒的女性疾病活性较低，生活质量较高。然而，也有文献表明，酒精可抑制男性的放射进展，并增加女性的放射进展。与未饮酒的RA患者相比，中度饮酒的RA患者的改良健康评估问卷得分明显较低(表明功能状态有所改善)。这种作用在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。因此，在RA中，酒精、性别和基因组成之间可能存在有益但复杂的关系。2.5 多发性硬化同样，在多发性硬化(MS)中，也有证据表明中度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进程方面具有保护作用(表1)。几项大型人群研究已经证明，酒精和男女性患多发性硬化风险之间存在剂量依赖的负相关关系。中度饮用红酒似乎与扩展功能障碍状态量表低得分相关，表明功能得到改善，尽管中度饮酒的患者在脑部MRI上显示出T2病变体积增加。相反，高剂量酒精可能会增加患MS的风险，特别是对男性。一些研究表明，不同剂量的酒精与多发性硬化症发病风险之间没有关联。在这些研究中，性别可能是一个变量，可以解释酒精对多发性硬化症的影响。例如，在女性护士健康研究(NHS) I和II中，不同类型的酒精和MS风险之间没有关联，但258例MS患者的队列相对较小，而且相比于男性，女性也可能无法体会到酒精的保护作用程度。例如，最近的研究表明，在多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的动物模型中，主要是雄性小鼠在中度饮酒后疾病评分有所改善。3 酒精对免疫系统的促炎和抗炎作用众所周知，长期高剂量饮酒会导致酗酒者的传染病负担加重，并且更难清除单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌和流感等病原体。然而，虽然已知长期大量饮酒会诱发全身炎症，但人们越来越认识到酒精对先天性免疫和适应性免疫系统的影响是剂量依赖性的。例如，酒精对中枢神经系统(CNS)的先天免疫细胞小胶质细胞有显著的剂量依赖效应。在急性酒精滥用小鼠模型中，小脑小胶质细胞在3 g/kg的单次中等剂量酒精暴露后没有产生炎症细胞因子，而5 g/kg的高剂量酒精暴露后，仅IL-1β/TNF-α短暂增加。在更高的酒精剂量(每日高达10 g/kg)下，小胶质细胞显示出与不同炎症细胞因子(包括IL-1β、IL-18、IL-10、γ干扰素(IFN-γ)、转化生长因子(TGF-β)和趋化因子CXCL2、CX3CL1)的产生相关的激活增加。反之，这些细胞因子和趋化因子可以导致外周血淋巴细胞易位穿过血脑屏障(BBB)，并进一步导致中枢神经系统炎症。酒精也以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统。长期中度饮酒会导致T和B细胞活化和增殖，而长期酗酒与T细胞和B细胞的消耗、凋亡以及免疫球蛋白的增加有关。此外，长期酗酒会改变T细胞表型，导致初始T淋巴细胞的比例下降和记忆T细胞的比例上升。相反，适量饮酒与滤泡辅助性T细胞(TFH)的调节有关。细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如，C反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)在重度饮酒者中升高，但在中度饮酒者中相对降低。C反应蛋白的影响也可能存在两性差异，一些研究表明，酒精引起的C反应蛋白降低只针对女性，但其他研究表明，中度饮酒者C反应蛋白的降低呈U型模式，与性别无关。3.1 酒精对类风湿性关节炎免疫系统的促炎和抗炎剂量依赖性在RA中，CRP水平与J形关联已被注意到，每周饮用1-7杯饮料的患者CRP水平最低。RA患者饮用适量酒精与症状发展前IL-6水平呈U型关联，而酒精消耗与可溶性肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)水平呈负相关。由于酒精可导致肝损伤，一项评估酒精消耗量与肝炎之间关系的研究报告称，每周酒精消耗大于21个单位与转氨酶相关，而小于14个单位则无关。在抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)阳性患者中，中度饮酒也与RA风险降低50%相关，而ACPA阴性患者RA的疾病风险降低30%，呈反剂量反应关系。酒精对免疫系统的剂量依赖效应也在RA小鼠模型中被注意到。在一个胶原诱导的关节炎(CIA)模型中，与非酒精的对照组相比，中度饮酒的小鼠CIA的发病率降低了40%，放射疾病的严重程度降低了50%以上。饮酒小鼠的IL-21和IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、血浆B细胞和IgG水平也较低。作者还发现，酒精和乙酸均影响体内外TFH细胞的功能状态，从而抑制IL-21的分泌。这些发现非常有趣，因为TFH细胞经常出现在RA患者的滑膜关节中，也是肠道免疫的重要中介，这表明肠道免疫过程和RA之间可能存在联系。在另一项CIA研究中，中度的酒精(10%乙醇)通过增加内源性睾酮、抑制核因子κB(NF-κB)激活和下调白细胞迁移来延缓CIA的发病并改善了CIA的进程。4 酒精对肠道的促炎和抗炎作用由数万亿微生物组成的肠道微生物群越来越被认为是调节免疫系统和自身免疫性疾病风险的关键环境因素之一。例如，将系统性红斑狼疮和多发性硬化患者的肠道细菌粪便移植到动物模型中，可在动物身上重现疾病症状。相反，用多种共生物种通过粪便移植来补充生态失调的微生物群对IBS和MS具有治疗作用。同样，在动物研究中，抗生素消蚀肠道菌群足以完全预防EAE的发病，而引入丹毒丝菌(Erysipelotrichaceae)和乳杆菌(Lactobacillus)加重了EAE症状并增加了自身反应性T细胞。在无菌小鼠的RA模型中，分节丝状菌(SFB)的引入足以通过Th17反应发展关节炎。同样，在非无菌RA小鼠中，口服SFB可系统地驱动TFH细胞的分化和迁移，导致自身抗体的产生和关节炎的恶化。由于酒精主要在胃肠道内代谢，它是影响肠道微生物群组成、肠道免疫系统以及下游与其他器官的系统免疫通讯的主要因素。在下一节中，我们将重点介绍酒精对肠道、肠道免疫系统和肠道脂肪酸代谢的影响，以及这些影响如何转化为自身免疫性疾病的促炎和保护作用。4.1 高剂量酒精对胃肠道、肠道微生物、肠道代谢物和营养物质的促炎作用从高剂量酒精喂养的小鼠到未接触酒精的无菌小鼠的微生物群转移已被证明会诱发受体小鼠的肠道炎症。高剂量酒精如何诱发肠道炎症的可能解释包括:酒精代谢物种肠道微生物群的改变(生态失调)、细菌细胞毒性、肠蠕动的变化和肝毒性(肝脂肪变性和肝硬化)。微生物群失调可导致肠道通透性受损，并通过肠道细菌内毒素易位、LPS、TLR和NF-κB的激活以及炎性iNOS的诱导促进炎症反应。反过来，肝毒性会干扰肝脏的解毒能力，从而导致酒精毒性代谢物乙醛的全身积累。此外，LPS介导的肝脏巨噬细胞(Kupffer细胞)的激活，进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。在动物和人类高剂量酒精研究中也描述了特定的微生物群变化(表2)。在人类酒精使用障碍(AUD)研究中，菌群失调的特征是拟杆菌(Bacteroidetes)和Akkermansia muciniphila减少，变形菌(Proteobacteria)增多。在高剂量饮酒的动物模型中，饮酒动物的细菌多样性降低，同时拟杆菌和厚壁菌(Firmicutes)减少，变形菌、放线菌(Actinobacter)和拟杆菌增多。然而，并不是所有的研究都注意到高剂量酒精会减少厚壁菌。例如，猕猴慢性高剂量酒精的自身给药导致拟杆菌减少，厚壁菌增多，而Akkermansia muciniphila在饮酒期间完全消失，而戒酒则恢复了基线细菌种类。除了微生物群的变化，高剂量酒精还可以降低免疫调节肠道代谢物，如芳基烃受体(AhR)。AhR是一种在免疫细胞中表达的转录因子，会影响T细胞分化、效应和调节T细胞功能。AhR的异常表达也与自身免疫失调有关。由于给予AhR配体对自身免疫性疾病有益，因此，长期高剂量酒精导致的AhR水平降低可能造成自身免疫性疾病恶化。最后，长期高剂量酒精摄入会导致吸收不良和营养不良。反过来，维生素(如硫胺素、氰钴胺素和维生素D)的营养缺乏会加剧不同的自身免疫性疾病。表2. 酒精通过剂量和饮酒持续时间诱导肠道微生物群改变。

4.2 低至中度酒精对肠道微生物群、肠道代谢物和脂肪酸的抗炎作用酒精通过影响肠道脂肪酸代谢对自身免疫性炎症产生有益影响。虽然已知高剂量酒精会导致脂肪酸失调和脂肪肝的发展，但低剂量酒精可能会促进肠道抗炎脂肪酸的生成，如短链脂肪酸(SCFAs)和多不饱和脂肪酸(PUFAs)(图1)。SCFAs，包括甲酸、乙酸、丙酸和丁酸，是一类主要通过膳食纤维微生物发酵产生的羧酸。重要的是，SCFAs具有重要的抗微生物和抗炎特性，并能减少自身免疫性疾病的炎症。在自身免疫性结肠炎和EAE动物模型中，口服SCFA混合补充剂已被证明足以降低自身反应性Th1和Th17细胞活性，并减轻疾病的严重性。有两种潜在的方式可以通过低到中度的酒精消费来调节短链脂肪酸的产生。首先，低至中度酒精可以改变肠道中产生SCFA的微生物群，比如Akkermansia muciniphila。Caslin和Maguire等人研究表明，中度饮酒(2.6% ABV Lieber-DeCarli饮食)可增加肠道中Akkermansia muciniphila的水平，从而减轻EAE严重程度。类似地，Lee等人发现短期饮酒(5天，灌胃0.8 g/kg)会使小鼠Akkermansia muciniphila水平升高，而在饮用同等酒精强度的米酒(FRL)组中没有观察到这种升高。此外，酒精本身也会代谢成短链脂肪酸和醋酸，且饲喂Lieber-DeCarli饮食8周的动物的醋酸水平高于对照组。因此，低至中度酒精可以通过影响SCFA产生细菌和乙酸酯的产生来影响SCFA的平衡(图1)。低至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制可能依赖于酒精在必需PUFAs代谢中的重要作用，如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。这些不饱和脂肪酸可以减少活性氧的形成并起到抗炎分子的作用。低至中等剂量的酒精已被证明能增加PUFA的产生，而高剂量酒精下则由于脂肪酸分解代谢增加而导致多不饱和脂肪酸浓度下降。值得注意的是，多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物，如消退素、脂氧素和保护素，与缓解自身免疫性疾病有关。此外，PUFAs的增加也在多项研究中被证明具有保护心脏的作用。由于心血管健康正成为自身免疫性疾病后果的一个重要因素，这可能是低至中度酒精介导的另一种保护机制(图1)。4.3 低至中度酒精对多发性硬化模型中肠道微生物群的保护作用在MS和EAE动物模型中，Caslin、Maguire等人对雄性和雌性C57BL/6 J小鼠分别给予2.6%的中度酒精或等热量饮食，观察到采用该饮食的雄性小鼠表现出更长期的疾病缓解，而雌性小鼠最初经历了缓解随后出现疾病恶化。在这项研究中，中度饮酒导致了个体免疫调节类群的性别特异性肠道微生物群改变，如Turicibacter，Akkermansia和Prevotella，并导致有益的梭状芽孢杆菌和厚壁菌网络的显著富集。另一项EAE的10%(vol/vol)中度酒精模型的研究也证实了C57BL/ 6J小鼠EAE的改善与肠道相关TFH细胞有关。5 结论与未来发展方向总的来说，目前的证据表明，在多种自身免疫性疾病中，酒精与多种自身免疫性疾病的严重程度之间存在剂量依赖关系，包括自身免疫性甲状腺疾病、糖尿病、SLE、RA和MS。低到中度剂量的酒精似乎具有保护作用，而在较高的酒精消费模式下会上瘾，并可对宿主产生有害的症状效应和更糟糕的自身免疫性疾病后果。虽然低至中度酒精介导自身免疫性疾病改善的确切机制仍有待了解，但新兴的机制研究表明，低至中度酒精可能同时具有系统免疫调节作用，例如改变抗炎先天免疫和适应性免疫细胞及细胞因子/趋化因子的平衡，并在塑造肠道微生物群的及其脂肪酸代谢物(如SCFAs和PUFAs)的组成方面发挥作用。未来的前瞻性患者研究包括性别、年龄、文化和社会经济背景、酒精类型、给药时间以及肠道微生物群和免疫系统的动物模型机制研究，对于更好地理解酒精在自身免疫性疾病中的作用至关重要。反过来，这些知识将有助于指导制定针对自身免疫性疾病患者饮酒的具体临床建议，并有助于识别保护性免疫和肠道生物标志物，这些生物标志物可用于与酒精无关的自身免疫性疾病的治疗。

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