啥？草泥马竟然携带了对抗新冠的秘密武器
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水汪汪的大眼睛，长长的睫毛和时而呆萌时而魔性的表情让原产于南美洲的羊驼成为一代网红，并被网友亲切地赐名“草泥马”。可爱的草泥马给我们贡献了不少令人捧腹的表情包，但草泥马似乎并不甘心只靠自己的外表博眼球，颜值与实力兼备才是它毕生追求的目标。如今看来，草泥马的实力已经初露端倪——多篇研究显示，草泥马产生的微小抗体在治疗新冠肺炎方面潜力巨大，很可能成为新冠病毒的克星。
图1 草泥马（图片来自图虫创意）
我们为什么需要新冠病毒中和抗体？
我们知道，新冠病毒有四种主要的结构蛋白：刺突蛋白（S蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）和核衣壳蛋白（N）。S蛋白是病毒进入人体的重要推手，其又可以分为S1和S2两个部分，新冠病毒之所以能够感染人体，进入人体细胞之中，正是因为新冠病毒的S1蛋白的受体结合域（RBD）能够和人细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合。所以，阻止S蛋白的受体结合域与ACE2的结合，就可以避免细胞被病毒感染。这就是为什么针对S蛋白的抗体能够中和新冠病毒的毒力的原因。有相当多的疫苗也是根据新冠病毒的S蛋白来设计的，目的就是刺激人体产生针对S蛋白的抗体。但疫苗更多地还是起一个预防的作用，对于已经感染病毒的患者而言，使用现成抗S蛋白，尤其是抗受体结合域的抗体对患者进行治疗显然是比疫苗更好的选择。
图2 新冠病毒结构（图片来自参考资料2）
如何获得能够中和新冠病毒毒力的抗体，一是从被感染人群的血浆中获取，二是通过人工的方法制备。但是一般的抗体主要在哺乳动物的细胞系中才能成功表达和分泌，形成具有功能的抗体，并且由于其疏水性和不稳定性，一般采取静脉注射的方式给药。
新冠病毒感染人体引发的疾病之所以被称作新冠肺炎，就是因为它通过呼吸道对肺部产生明显的损伤，因此，如果这些抗体能够通过雾化的方式直接吸入给药，相信对新冠患者的治疗将会取得更好的效果，但问题在于单克隆抗体分子容易受到外界条件的影响，如高温、PH值、物理剪切力等等。而气溶胶喷射过程产生的物理应力可能会使单克隆抗体发生构象变化，从而影响抗体的活性。因此，吸入性抗体治疗目前还面临着许多挑战。
草泥马抗体，天生与众不同
而草泥马体内不同于经典结构的抗体分子，使抗体分子的雾化成为可能。
我们知道，人体的抗体由两条重链和两条轻链组成，两条重链之间通过二硫键连接。以IgG的重链为例，IgG的重链包括可变区和恒定区，恒定区又可以分为3个部分。
1989年，有科学家在单峰骆驼体内发现了一种新型抗体，后来发现这种新型抗体广泛存在骆驼科的动物中。这种抗体没有轻链，也缺乏第一个恒定区部分。这种以抗体重链的最小功能片段为基础的抗体被称为单域抗体，也被称作纳米抗体。
图3 传统抗体与纳米抗体的结构比较（图片来自参考资料3）
研究显示，纳米抗体也可以和抗原高亲和力结合，并且与传统的抗体相比，它分子量小（约15 kDa），亲水性高，可溶性好，也更加稳定。较小的分子量造就了纳米抗体更小的体积，这让它们能够结合较大的抗体无法触及的病毒蛋白区域，阻断这些蛋白与细胞的连接。除此之外，单结构域还能让纳米抗体在大肠杆菌或酵母菌中也得到很好的表达，生产过程更加便捷，成本也更低。
纳米抗体的高稳定性，也让抗体分子雾化给药成为可能，从而成为克制呼吸道病毒的有力手段。
Science发文，多价纳米抗体成“新冠克星”
作为骆驼科的一员，草泥马体内与众不同的抗体可以说是造物主天赐的礼物，而人类对纳米抗体的改造又将其应用推上了新的高峰。
不久前，来自美国匹茨堡大学的研究团队在顶尖学术期刊Science上发表了一篇题为Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2的研究，该团队利用羊驼产生抗体的天然特性，开发出了一种能够有效中和新冠病毒的多功能和多效价的纳米抗体。
首先，他们使用人工合成的重组新冠病毒受体结合域免疫了一头草泥马，免疫后，草泥马的血液对新冠病毒显示出了有效的中和作用，表明免疫是成功的。随后，他们进一步分离出了血液中的纳米抗体，结果表明这些纳米抗体能以高亲和力结合新冠病毒的受体结合域。
他们选择了109个高度多样化的纳米抗体序列，其中的94株纳米抗体纯化后，经过酶联免疫吸附试验（ELISA）证明了其中71株能和受体结合域有效结合，49个具有高溶解性，能够在大肠杆菌中实现高表达并且亲和力也较高。
图4 筛选出的纳米抗体情况（图片来自参考资料1）
深入分析发现，这些抗体主要和受体结合域上的五个不同的表位（I, II, III, IV, 和 V）相结合，其中表位I与新冠病毒和ACE2的结合位点相重叠，为优势表位，亦即针对表位I的纳米抗体具有更强的中和活性。其中两个纳米抗体,Nbs20和Nbs21尤其可以和表位I以超高亲和力结合。
因此，使用生物工程技术合成以Nbs20或Nbs21同源或者异源的纳米抗体二聚体或同源三聚体可以显著提高抗病毒能力，而使用异源二聚体时，另外一个纳米抗体可以针对除了表位I之外的其他表位，从而防止病毒因为突变等原因而逃逸与抗体的结合，这也就是所谓的“多价抗体”。
在实验中，这些多价的抗体与单价纳米抗体一样稳定，它们对病毒的中和作用在被冷冻干燥或者雾化后仍然很强，提示了其可以雾化吸入直接呼吸道给药的潜能。
总之，草泥马产生的抗体在对抗新冠病毒上具有很大的优势，没准就会成为人类消灭新冠病毒的秘密武器。这种动物，不只是可爱而已哟！
参考文献：
1、 Xiang Y, Nambulli S, Xiao Z, et al. Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2. Science. 2020;370(6523):1479-1484. doi:10.1126/science.abe4747
2、 Ita K. Coronavirus Disease (COVID-19): Current Status and Prospects for Drug and Vaccine Development. Arch Med Res. 2021 Jan;52(1):15-24. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.09.010. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32950264; PMCID: PMC7832760.
3、 Vanlandschoot P, Stortelers C, Beirnaert E, Ibañez LI, Schepens B, Depla E, Saelens X. Nanobodies®: new ammunition to battle viruses. Antiviral Res. 2011 Dec;92(3):389-407. doi: 10.1016/j.antiviral.2011.09.002. Epub 2011 Sep 10. PMID: 21939690.
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