合并症对接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后影响
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肺癌是全球癌症死亡的首要原因，中国每年肺癌新诊断病例约有78.1万。大约85%的肺癌经组织学诊断。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗中，PD1/PD-L1免疫抑制剂治疗比化疗有更好的靶向性、并对非小细胞肺癌患者的生存有明显且持续影响。PD1/PD-L1抑制剂通过抑制肿瘤细胞上的PD-L1和活化T细胞上的PD1相互作用来增强T细胞的功能，从而产生抗肿瘤活性。
pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab等PD1/PD-L1抑制剂已被美国食品和药物管理局批准用于NSCLC的治疗。合并症的存在对多种恶性肿瘤的治疗效果有很大影响。简化合并症评分 (SCS，专为肺癌设计) 和查尔森合并症指数 (CCI) 是两种最常用评估合并症和预测预后的评分系统。这些合并症指数曾被用作预后指标。
Xianghua Zeng等人在Med Sci Monit（IF1.9）发表“Effectof Comorbidityon Outcomesof Patientswith Advanced Non-Small CellLung Cancer Undergoing Anti-PD1 Immunotherapy”探讨了接受PD1/PD-L1抑制剂免疫治疗的晚期NSCLC患者中，CCI和SCS评估合并症对生存期和免疫相关不良事件影响。
材料与方法
1、参与者
这项回顾性研究包括2017年2月至2019年11月在中国重庆第三军医大学新桥医院就诊且连续接受PD1抑制剂 (pembrolizumab、nivolumab和toripalimab) 治疗的66名NSCLC患者。免疫治疗前记录变量:年龄、性别、身高、体重、肿瘤分期 (TNM) 、病理肿瘤类型、吸烟史、ECOG、饮酒状况、合并症。
2、合并症评估
在开始使用PD1抑制剂之前，所有患者进行CCI和SCS评估合并症严重程度。CCI是19种合并症单独加权指数，最高分数为33分，SCS是7种合并症的单独加权指数，最高得分是20分。
3、评估结果
根据iRECIST (免疫反应评价标准) ，主要终点：在实体肿瘤中无进展生存PFS（PFS指的是从第一次免疫治疗前的最新CT或PET-CT扫描时间到肿瘤进展、死亡或最后一次随访的时间间隔。次要终点包括但不限于合并症总体缓解率和疾病控制率。
在整个研究到最后一次用药后至少1个月评估根据不良事件的术语标准4.0版所定义的相关几种不良事件 (皮肤:皮疹和瘙痒；肠胃:腹泻、结肠炎；肝:肝炎、内分泌:下垂体炎和甲状腺病；呼吸:肺炎) 。
4、统计分析
所有数据均以中位数 (95%置信区间[CI])、均值±标准差 (SD) 或适当的数字 (百分比) 表示。组间的差异通过卡方检验或滑动t检验进行比较。使用Kaplan-Meier法绘制PFS，并通过Wilcoxon检验进行比较。p值小于0.05表示差异显著。
结 果
从2017年2月到2019年11月，共有66名NSCLC患者接受PD1抑制剂 (pembrolizumab、nivolumab和toripalimab) 免疫治疗。所有患者的平均年龄为58.5±10.8岁，平均体重指数为22.8±3.6kg/m2，队列中男性占78.8%。所有参与者的平均CCI和SCC分数分别为0.74 (范围:0-3) 和5.56(范围:0-18) 。
NSCLC患者基线和特征比较如下表：
CCI和SCS评分系统的并发症分布如下表：
用查尔森合并症指数(A)和简化合并症评分(B)评估非小细胞肺癌患者共病分布。
横轴表示各评分系统的绝对分数，纵轴表示各评分系统的绝对分数的患者数量。
CCI系统评分中，38名患者 (57.6%) 无合并症，最常见的合并症是慢性肺部疾病 (13.6%) ；SCS评分系统中，17名患者 （25.8%)无合并症，最常见的合并症是吸烟 (54.5%) ，其次是呼吸系统疾病 (36.4%) 和饮酒 (15.2%) 。
这两种评分系统之间存在微弱的相关性 (r=0.334;P=0.006) 。SCS≥8分组患者年龄明显大于SCS＜8分组 (62.5±9.1岁vs56.1±11.1岁，P=0.019) 。此外，与SCS＜8分组相比，SCS≥8分组吸烟者 (88.0%vs31.7%)、饮酒 (40.0%vs8.3%) 和男性 (100%vs65.9%)的比例更高。但在其他变量 (体重指数、肿瘤分期、病理类型、ECOG上，两组间无差异。在CCI＜1分组和CCI≥1分组比较，平均年龄 (P=0.018) 是唯一的显著性差异。
1、免疫治疗应答率
NSCLC患者使用PD1抑制剂治疗后的肿瘤反应如下表：
在整个队列中，PD1抑制剂治疗有效率81.8% (部分缓解率为36.4%，疾病稳定率为45.4%，完全缓解率0%）。疾病进展12例 (18.2%) 。
进一步分层分析发现CCI＜1组的疾病控制率明显高于CCI≥1组 (P＜0.001) ;SCS＜8组与SCS≥8组间差异无统计学意义 (P=0.585)。总有效率在CCI＜1组和CCI≥1组 (P=0.883) 、SCS＜8组与SCS≥8 (P=0.301) 之间均无显著差异。
接受PD1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者PFS如下表：
纵轴：查尔森合并症指数(A)和简化合并症评分(B)；
横轴：PD1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者PFS。
所有患者中位PFS为264.0天 (95%CI:211.8-316.2天) 。CCI＜1组的PFS中位值为271.0天 (95%CI:214.3-327.7天) 相较于CCI≥1组的PFS中位值为232.0天 (95%CI:66.2-397.8天) (P=0.0084) ，有统计学意义。SCS＜8组和SCS≥8组的PFS中位值无差异性 (271.0天，95%CI:138.7-403.3天vs222.0天;95%CI:196.2-247.8天;P=0.2106) 。
2、毒性
所有患者的irAEs数据汇总如下表：
共有20名患者(30.3%) 出现了irAEs，皮疹 (n=6,9.1%) 和肺炎 (n=6,9.1%) ，其次是甲状腺功能减退 (n=4,6.1%) 、肝炎 (n=3,4.5%) ，结肠炎 (n=1,1.5%) 。2例 (3%) 患有严重的肺炎 (CTCAE:III)，无重度irAE所致死亡。在10个患者中CCI＜1组irAEs发生率 (26.3%) 和CCI≥1组的发生率 (35.7%) 无统计学差异 (P=0.286) 。同样，irAEs的发生率在SCS＜8组中 (31.7%) 与SCS≥8组中 (28.0%) 无统计学差异 (P=0.912) 。
讨 论
抗PD1/PD-L1药物在非小细胞肺癌中可获得长期应答。然而，很少有研究关注合并症对非小细胞肺癌患者预后的影响。CCI是衡量患者整体病情的指标，已被证实对肺癌患者的预后有影响。在本研究中，通过CCI及SCS评分系统评估合并症对接受免疫治疗肺癌患者的预后影响。
由于PFS较短，本研究显示CCI评分可能与生存率呈负相关，但在接受抗pd1治疗的NSCLC患者中，对irAEs的发生率没有影响。本研究中将CCI评分为1设为分层点进行进一步研究。研究结果表明CCI评分≥1患者的PFS较CCI评分＜1患者的PFS有差异性 (P=0.0048) 。
SCS评分系统2005年由Pujol等人创建，并在大量NSCLC患者中得到验证。本研究中我们发现SCS≥8组患者的PFS较SCS＜8组的PFS短，无统计学差异 (P=0.2106) 。但在其他研究中证实，SCS＞9分与接受化疗的NSCLC患者的不良预后有关。
在本研究中，只有11例患者有严重的合并症 (SCS＞9分) ，SCS≤9分的患者和SCS＞9分的患者在应答率 (均为81.8%) 或PFS (271.0天，95%CI:139.0-403.0天vs206.0天，95%CI:92.1-319.9天) 无统计学差异（P=0.7601）。
这项研究有几个局限性。首先，这是个单一机构的回顾性研究。其次，样本量相对较小。第三，本研究中位随访时间过短，大多数患者没有达到终点。因此，需要前瞻性研究与更大的样本量来证实结论。
结 论
我们已经证明在使用PD1抑制剂治疗的NSCLC患者中，合并症可能与预后相关。然而，考虑到上述研究的局限性，仍需要大规模的前瞻性研究来证实这些发现。此外，免疫治疗预后的影响因素应考虑患者免疫功能，需要建立一个可纳入免疫疾病或其他因素的新的合并症评估模型。
参考文献
- Zeng X, Zhu S,Xu C, Wang Z, Su X, Zeng D, Long H, Zhu B. Effect of Comorbidity on Outcomes ofPatients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Undergoing Anti-PD1Immunotherapy. Med Sci Monit. 2020 Sep 7;26:e922576. doi: 10.12659/MSM.922576.PMID: 32893263; PMCID: PMC7496511.
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