三连击！复旦肿瘤医院多项成果攻坚“最难治”乳腺癌
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日前，从复旦大学附属肿瘤医院传来消息，该院乳腺外科于近期连续获得三项研究突破：绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱，探索国人乳腺癌精准治疗靶点并在临床上成功应用；
在有“最难治”乳腺癌之称的三阴性乳腺癌研究领域，继续完善“复旦分型”研究体系，首次提出基于代谢特征的治疗策略；
鉴定中国患者特异的胚系基因变异，证实国人三阴性乳腺癌特异性治疗靶点的存在。
近日，该院系列研究先后在国际权威期刊《细胞代谢》《自然通讯》和美国《国家癌症研究所杂志》发表。
01
绘制最大规模的中国人群乳腺癌基因突变图谱
作为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，乳腺癌堪称‘红颜杀手’。
在上海等大城市中，乳腺癌已经连续20余年位居女性恶性肿瘤前列。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科/精准肿瘤中心主任邵志敏教授表示，“相比于欧美发达国家，国人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。导致这一差异的主要原因之一在于国人乳腺癌发病特征较为特殊。例如国人乳腺癌患者发病年龄有45至55岁、70至74岁两个高峰，且多数患者发生在绝经前。这些差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准方案”。
基因突变图谱是乳腺癌精准治疗最基础“参考索引”。
邵志敏教授团队提出设想，能否从基因层面分析，揭示国人乳腺癌的独有特征？
为突破这一“瓶颈”，邵志敏团队筛选了484个与乳腺癌个性化治疗方案高度相关的基因，几乎覆盖所有国内外已经公布过的乳腺癌突变基因，形成了乳腺癌多基因精准检测“目录”。
2018年4月至2019年4月期间，研究团队根据多基因精准检测“目录”，收集了1134例配对的乳腺癌标本和外周血标本，并统计所有乳腺癌患者的基本临床病理信息，全面分析乳腺癌队列的基因组数据，绘制出国内首个千人乳腺癌基因变异图谱。
这也是目前最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱。
研究进一步发现，跟国外乳腺癌人群的突变数据库进行对比，中外乳腺癌突变谱之间的差异主要集中在HR阳性/HER2阴性型，而在HR阳性/HER2阳性型，HR阴性/HER2阳性型和三阴性型中，并无明显差异。
该项成果于11日在国际著名学术期刊《自然通讯》发表，这也是首次系统性揭示了中国人群乳腺癌的基因突变特征。
02
完善“复旦分型”体系，揭示“最难治”乳腺癌新靶点
三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的15%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为阴性。
由于恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有“最难治”乳腺癌之称。
2019年，邵志敏教授领衔的专家团队，绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。
根据三阴性乳腺癌不同基因特征，在国际上首次提出‘复旦分型’标准，将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。
在该项研究的基础上，邵志敏教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究，通过“复旦分型”的精准分类，为患者“有的放矢”地选用合适的治疗方案。
基于三阴性乳腺癌是一种混合类型的乳腺癌亚型，邵志敏团队进一步思考，可否从肿瘤代谢的角度进行研究，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而优化针对三阴性乳腺癌的精准治疗策略。
研究团队根据前期绘制的三阴性乳腺癌多组学图谱，从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，发现三阴性乳腺癌的代谢特征在不同样本中的确存在着较大差异。
多种生物信息学算法计算的结果提示，三阴性乳腺癌患者内部存在三种不同代谢通路特征的亚型。
研究结果表明，不同亚型的三阴性乳腺癌对不同类型的治疗方案敏感性不同。
例如，相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感；而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感；除此以外，研究团队还发现，在抑制了糖酵解型三阴性乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后，这一类三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏感性。
国际顶级学术期刊《细胞代谢》在11月12日凌晨刊发了这项成果。
03
锁定中国三阴性乳腺癌遗传“特有”基因，“拨开”精准治疗“迷雾”
胚系基因变异是发生在遗传细胞中的基因变异，目前已发现多个基因的致病性胚系变异与乳腺癌的“遗传”息息相关。
在所有乳腺癌中，三阴性乳腺癌胚系基因变异谱有所不同，并且存在种族差异。
遗憾的是，中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异及其临床意义尚不明确，这也导致三阴性乳腺癌的精准治疗“迷雾重重”。
《国家癌症研究中心杂志》近日刊登了邵志敏教授团队联合中国科学院上海巴斯德研究所完成的一项成果。
该项研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全部基因测序数据，进一步研究中国三阴性乳腺癌患者胚系基因变异的分子特征及其临床意义。
研究发现，16%的三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的胚系变异；54.1%的胚系变异可见体细胞等位基因特异失衡；与高加索人或非洲裔美国人患者相比，中国乳腺癌患者RAD51D胚系变异比例较高。
中国患者“特有”的RAD51D胚系变异会引起RAD51D蛋白较不稳定，进而导致同源重组修复缺陷。
临床实践证实，存在这部分患者的肿瘤对药物PARP抑制剂较敏感。
“特殊的基因特征表明中国三阴性乳腺癌患者具有独特的胚系变异谱，并且会显著影响肿瘤的临床特征和分子特征，”邵志敏表示，“综合胚系与体细胞分析，有助于确定最可能受胚系变异影响的三阴性乳腺癌患者，以利于更精准地进行临床干预。该组中国患者RAD51D胚系变异比例较高，可以作为治疗靶点，有望用于三阴性乳腺癌的精准治疗。”
本文转载自文汇网，作者：江一舟王广兆
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